Type 2 diabetes mellitus. Hyperinsulinemia. Cardiovascular. Cáncer.

Diabetes mellitus tipo 2. Hiperinsulinemia. Cardiovascular. Cáncer.

La hiperinsulinemia se ha relacionado con el riesgo cardiovascular, tanto de forma independiente como por facilitar la aparición de otros factores de riesgo cardiovascular. Además, por diferentes vías, se ha asociado con un incremento en el riesgo de cáncer. Ello hace prioritario identificar y tratar de forma precoz al paciente hiperinsulinémico, con el fin de retrasar o evitar el riesgo cardiovascular, así como el

desarrollo de diabetes mellitus de tipo 2 y algunos tipos de cáncer. Planteamos una nueva estrategia en el tratamiento de la hiperglucemia en el paciente con síndrome metabólico, con el objetivo principal de reducir peso, para disminuir insulinorresistencia y, con ello, hiperinsulinemia. La prescripción

de insulinosecretores e insulina debería utilizarse con precaución en estos pacientes.

Revisar la eficacia de distintas pautas de tratamiento en el abordaje del sindrome metabólico con especial atención al impacto sobre la reducción del peso, la insulinresistencia y la hiperinsulinemia

HIPERINSULINEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

La hiperinsulinemia se asoció con un aumento en la prevalencia de enfermedad coronaria y mortalidad cardiovascular, a partir de tres grandes estudios prospectivos, poblacionales7- 9. Estos hallazgos fueron corroborados posteriormente por otros autores10-13. Sin embargo, no todos los estudios han hallado esta relación de causalidad14-16. La principal diferencia metodológica entre ellos radica en el hecho de que, en

estos últimos, se incluyeron pacientes de edad avanzada y el tiempo de seguimiento fue más corto, lo que podría explicar, en parte, estos resultados contradictorios17. Todo ello ha suscitado un cierto debate sobre si el riesgo es promovido de forma independiente por la hiperinsulinemia o bien porque esta favorece la aparición de otros factores de riesgo reconocidos, tanto clásicos como no clásicos (tabla 1).

Tabla 1. La hiperinsulinemia promueve:

Factores clásicos Factores no clásicos

- Obesidad visceral

- Diabetes mellitus 2

- Hipertensión arterial

- Dislipémia aterogénica

- Factor de crecimiento

endotelial (IGF-1)

- Lipoproteínas de baja

densidad pequeñas y densas

- Disfunción endotelial

- Factores de procoagulación

- Factores de inflamación

Desde un punto de vista práctico, en lo que sí hay un acuerdo unánime es en la importancia de reducir peso en estos pacientes, con el fin de disminuir la insulinorresistencia y, con ello, el riesgo cardiovascular. La hiperinsulinemia  compensadora, en un estado de insulinorresistencia, puede promover la obesidad por diferentes vías. Fundamentalmente, mediante el aumento de los depósitos grasos por la inhibición de la lipolisis y la estimulación de la lipogénesis, así como por un incremento de la masa muscular (miogénesis), favoreciendo con ello el incremento ponderal18.

Además, la respuesta hiperinsulinémica posprandial, ante una ingesta rica en glúcidos, puede inducir hipoglucemia reactiva y la necesidad de ingerir mayor cantidad de glúcidos para corregirla, lo que dificulta seguir un plan de dieta correcto. Por ese motivo, se aconsejan dietas con baja carga glucémica en el paciente con SM19. La obesidad induce aterogénesis por múltiples vías que incluyen dislipemia e hipertensión, mientras que los depósitos grasos en la pared arterial provocan inflamación que aceleraría el proceso18. Además, la hiperinsulinemia favorece el incremento en la síntesis endógena, a nivel hepático fundamentalmente, de lipoproteínas plasmáticas, responsables del característico perfil lipídico de estos pacientes. La denominada dislipemia aterogénica, con colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad bajo, triglicéridos elevados y colesterol asociado a LDL normal o ligeramente alto, pero particularmente aterogénico por ser partículas más pequeñas y densas, fácilmente oxidables, difícilmente reconocibles por el receptor y los macrófagos que deberían depurarlas. Por otro lado, también se ha descrito una reducción

en la actividad de la lipoproteína lipasa, que contribuiría a empeorar este perfil lipídico20. La  hiperinsulinemia facilita el desarrollo de hipertensión arterial por diferentes vías, favoreciendo la retención de sodio renal, aumentando la actividad del sistema nervioso simpático, así como del eje

renina-angiotensina, y reduciendo la luz arterial mediante el aumento del grosor de la pared, a nivel de la íntima y la media. Por este motivo, estos pacientes suelen presentar hipertensión arterial de difícil control, que a menudo requiere de asociación de fármacos que actúen por diferentes vías para controlarla correctamente21.

Además de los factores tradicionales de riesgo cardiovascular que hemos comentado, existirían otros factores no tan habituales, asociados también con hiperinsulinemia. Se ha descrito un estado de hipercoagulabilidad en relación con un aumento en la concentración del factor inhibidor del plasminógeno (PAI), así como disfunción endotelial y mecanismos de inflamación arterial, directamente relacionados con la hiperinsulinemia, que conducirían a un notable incremento de los fenómenos aterotrombóticos22,23. Por todo ello, el paciente con SM suele desarrollar lesiones macroangiopáticas,

años antes de que aparezca la DM2.

El estudio de Bressler et al. fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran  marcadamente hiperinsulinémicos, en comparación con los participantes con tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias sanas24. Posteriormente, Reaven et al.

corroboraban estos hallazgos25. Múltiples estudios prospectivos, incluyendo el SAHS y el estudio Botnia, han demostrado que la insulinorresistencia en sujetos con TNG predice una futura enfermedad cardiovascular (ECV), aun después de ajustar para los diferentes factores de riesgo. De ese modo,

se estima que estos pacientes doblarían la incidencia de ECV, de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM226,27. Se han detallado observaciones similares en los estudios de Bruneck, Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis (IRAS)28-30. El modo en el que la insulinorresistencia

y la respuesta hiperinsulinémica compensadora conducen a cada uno de los componentes del SM ha sido

revisado en detalle31.

HIPERINSULINEMIA Y DIABETES MELLITUS TIPO 2

Los individuos con insulinorresistencia pueden mantener la normoglucemia durante muchos años de su vida, a expensas de una respuesta compensadora hiperinsulinémica por parte de las células beta pancreáticas. Sin embargo, poseen cinco veces más posibilidades de desarrollar DM2 que los individuos normales. En un estado de insulinorresistencia, en un principio, la hiperinsulinemia compensadora

podría mantener la normoglucemia durante un tiempo variable, pero si aumenta la insulinorresistencia por la obesidad progresiva y la vida sedentaria, dicha hiperinsulinemia no sería capaz de compensar y, tras un fracaso relativo de las  células beta pancreáticas, aparecería la hiperglucemia y, con ella, el diagnóstico de DM232.

HIPERINSULINEMIA Y CÁNCER

En los últimos años, numerosos estudios clínicos y epidemiológicos han relacionado hiperinsulinemia y cáncer6,33. El mecanismo de esta asociación no se ha dilucidado por completo, aunque se relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1. El Aerobic Center Longitudinal Study incluyó 33.230

varones libres de cáncer, que fueron seguidos durante 14 años, demostrando un aumento en el riesgo de muerte por cáncer superior al 56 % en pacientes con SM34. También otros estudios han observado una mayor incidencia de diferentes tipos de tumores, así como un peor pronóstico en estos pacientes35,36. El documento de consenso de 2010, presentado por la American Diabetes Association y la American Cancer Society, refiere que la hiperinsulinemia podría estimular la carcinogénesis mediante la estimulación

de los receptores celulares IGF-insulina, tal como lo hacen los estrógenos con el cáncer de mama37. Se ha asociado DM2 con muerte prematura, tanto por riesgo cardiovascular como por cáncer de hígado, páncreas, ovario, colorrectal, pulmón, vejiga y mama, aconsejando la necesidad de considerar un estudio

apropiado a la edad y sexo, para el despistaje de neoplasia en individuos con diabetes38. Un metaanálisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en DM2 no reduciría el riesgo de cáncer, considerando que probablemente no sería la hiperglucemia la principal responsable,

sino la hiperinsulinemia de estos pacientes39. La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de

IGF‑1, aumentando su síntesis hepática por un lado y reduciendo las proteínas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por otro. Así, aunque la hiperinsulinemia puede, por sí misma, inducir crecimiento tumoral, la mayoría de efectos mitogénicos y antiapoptósicos son mediados por IGF-16. Otro mecanismo propuesto consistiría en la reducción de proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG), mediado

principalmente por insulina, que incrementaría los niveles de estrógenos y facilitaría el crecimiento del cáncer de mama40. Finalmente, el estado proinflamatorio que se observa en el SM, con una producción excesiva de ácidos grasos libres, interleucina-6, leptina, factor de necrosis tumoral-alfa y PAI, permitiría un medio ideal para el desarrollo y crecimiento tumoral41. Ello ha suscitado un interés creciente por parte de la oncología por conocer el mecanismo de acción de los diferentes fármacos insulinsensibilizadores. Evans et al., en 2005, relacionaron por primera vez una disminución de la incidencia de cáncer en pacientes con DM2 que recibían tratamiento con metformina42. Posteriormente se observó una notable

reducción en el riesgo de cáncer en pacientes que recibían metformina, en comparación a aquellos que recibían sulfonilureas o insulina43. Un reciente metaanálisis observa una reducción del 31 % en el riesgo de cáncer en pacientes con DM2 que recibían metformina, en comparación a otros tratamientos,

y concluye que la hiperinsulinemia incrementa el riesgo de cáncer en individuos sanos y puede justificar, en parte, la asociación obesidad-cáncer44. Se han publicado varios estudios con metformina que

han podido demostrar notables beneficios, tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia45,46. Se ha sugerido que la metformina inhibiría el crecimiento tumoral mediante la activación de la kinasa activa por monofosfato de adenina, o bien directamente, reduciendo niveles de insulinemia. En este sentido, destacan sendos metaanálisis que observan una reducción significativa, tanto de cáncer colorrectal como de cáncer de mama, en pacientes con DM2 tratados con metformina47,48. La utilización de otro tipo de fármacos insulinosensibilizadores,

las tiazolidinodionas, ha mostrado un efecto neutro en cuanto a la incidencia de cáncer, salvo en un estudio que observó una reducción significativa en el cáncer de pulmón49.

Sin embargo, el incremento ponderal asociado a estos fármacos y un reciente estudio de cohortes que los relacionan con cáncer de vejiga han promovido cierta reticencia en el uso de los mismos50. Por otro lado, se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2, con un aumento en la incidencia de cáncer en estos pacientes50-52. No obstante, estos datos no han sido corroborados

por otros autores53. Los datos del reciente estudio Origin no resuelven totalmente nuestras dudas. Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina glargina para obtener la normoglucemia

en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la incidencia de cáncer, pero tampoco los reduce en relación con el grupo control.

Por otro lado, llama la atención que, en el grupo tratado con glargina, el 50 % recibía también  etformina, lo que dificulta la interpretación de los resultados. Además, las dosis de insulina que se emplearon fueron relativamente bajas (0,3-0,4 u/kg), en comparación con las que requieren habitualmente en clínica real los pacientes con insulinorresistencia. Sí que se observó un aumento de peso significativo en el grupo tratado con insulina54.

TRATAMIENTO DE LA HIPERINSULINEMIA

Ante todo lo expuesto, parece lógico que debamos identificar y tratar al paciente hiperinsulinémico, inclusoantes de que aparezcan los diferentes factores de riesgo cardiovascular y, por supuesto, antes de que aparezca DM2. Numerosos estudios han demostrado un notable beneficio en este sentido55.

En el apartado de tratamiento no farmacológico, se aboga por un cambio en el estilo de vida, fundamentalmente dieta y ejercicio, así como abandonar el hábito tabáquico si lo hubiera. En cuanto al tipo de ejercicio y la frecuentación, es amplia la bibliografía, pero nos remitiremos a una magnífica revisión de este tema que se ha publicado recientemente56. En general, se aconseja la práctica de ejercicio, sobre todo aeróbico, con regularidad, un mínimo de 120 minutos semanales. Las recientes recomendaciones nutricionales de la American Diabetes Association (ADA) aconsejan tres tipos de dietas para el control de la DM2: dieta hipocalórica (baja en grasas), dieta mediterránea y dieta hipoglucídica57. Existen numerosos estudios que demuestran que, de todas ellas, la que obtiene mejores resultados en cuanto a reducción de hiperinsulihiperinsulinemia posprandial sería, sin duda, la de menor contenido

en glúcidos58,59. En cuanto al tratamiento farmacológico, se ha pronunciado también la ADA en sus últimas recomendaciones y cito textualmente: «Los estudios aleatorizadoscontrolados han demostrado que los individuos con riesgo elevado para el desarrollo de diabetes pueden recibir intervenciones

que reducen significativamente la tasa de inicio de la diabetes. Estas intervenciones incluyen un programa

intensivo de modificación del estilo de vida que ha demostrado ser muy eficaz (58 % de reducción del riesgo a los tres años), así como el empleo de agentes farmacológicos:

metformina, inhibidores de la alfa-glucosidasa, orlistat y tiazolidinodionas57».

CONCLUSIONES

Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulinémico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y, por supuesto, antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2. Probablemente, obtendríamos un beneficio adicional en la reducción de determinados tipos de cáncer en estos pacientes. El objetivo principal del tratamiento de la DM2 consiste en normalizar las cifras de glucemia, sin olvidar el control de las comorbilidades que frecuentemente la acompañan. Sin embargo, en el caso de la DM2, en el contexto de un paciente

con SM, nos encontramos con una disyuntiva razonable. La hiperglucemia se relaciona fundamentalmente con microangiopatía (retinopatía, nefropatía y polineuropatía), mientras que la hiperinsulinemia lo hace con macroangiopatía. Por otro lado, sabemos de la asociación entre hiperinsulinemia y cáncer. En el momento de indicar un tratamiento farmacológico adecuado, deberemos intentar normalizar la glucemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes.

Por tanto, aquellos fármacos que puedan condicionar incremento ponderal, fundamentalmente sulfonilureas e insulina, deberían precribirse con precaución en estos pacientes.

Sin duda, la mejor opción sería la combinación de metformina con buenos hábitos higiénico-dietéticos. El

objetivo primordial sería la reducción ponderal. En este sentido, deberíamos plantearnos si los pacientes con DM2 y obesidad merecerían guías terapéuticas específicas, que priorizaran en este sentido.

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Tabla 1. La hiperinsulinemia promueve:

Factores clásicos Factores no clásicos

- Obesidad visceral

- Diabetes mellitus 2

- Hipertensión arterial

- Dislipémia aterogénica

- Factor de crecimiento

endotelial (IGF-1)

- Lipoproteínas de baja

densidad pequeñas y densas

- Disfunción endotelial

- Factores de procoagulación

- Factores de inflamación